Myelindefekte vor Läsionen, entzündliche Aktivität bei MS: Studie

Eine unorganisierte Myelinzusammensetzung kann dazu führen, dass Hirnregionen leichter geschädigt werden

von Steve Bryson, PhD | 31. Mai 2023

Eine detaillierte Untersuchung von Nervengewebe, das von Patienten mit Multipler Sklerose (MS) isoliert wurde, zeigte Veränderungen an der Myelinscheide, bevor erhebliche Entzündungsaktivität und Läsionen auftraten, berichtete eine Studie.

Bei MS-Patienten zeigten normal erscheinende Gehirnregionen eine weniger kompakte, abgelöste und desorganisierte Myelinzusammensetzung, was diese Regionen möglicherweise anfälliger für Schäden und die Bildung von Läsionen macht.

„Wir konnten menschliches Gewebe noch nie so detailliert untersuchen“, sagte Aletta van den Bosch, Hauptautorin und Doktorandin an der Königlichen Niederländischen Akademie der Künste und Wissenschaften in den Niederlanden, in einer Pressemitteilung. „Dies ist der erste Einblick in das, was auf der ultrastrukturellen Ebene bei Menschen mit MS passiert und was genau zu den Läsionen führt.“

„Es wäre großartig, wenn wir etwas finden könnten, um die Myelinablösung zu verhindern“, sagte van den Bosch. „Obwohl dadurch die Schädigung der bereits vorhandenen Läsionen nicht verhindert wird, könnte es die Entwicklung neuer Läsionen verhindern. Dies würde ein völlig neues Ziel für die MS-Behandlung darstellen.“

Die Studie „Ultrastructural Axon-Myelin Unit Alterations in Multiple Sclerosis Correlate with Inflammation“ wurde in den Annals of Neurology veröffentlicht.

Weiße Substanz bezieht sich auf Regionen des Gehirns und des Rückenmarks, die hauptsächlich aus Nervenfasern oder Axonen bestehen. Die Regionen verdanken ihren Namen, weil die Nervenfasern von Myelin umgeben sind, einer Fettschicht mit weißlicher Farbe. Die Myelinscheide ist für die Funktion von Nervenzellen von entscheidender Bedeutung, denn sie schützt die Axone und ermöglicht die schnelle Übertragung elektrischer Signale entlang der Axone.

MS ist eine Krankheit, die durch eine immunvermittelte Schädigung der Myelinscheide und der Nervenfasern gekennzeichnet ist, die zunächst als Läsionen in den Regionen der weißen Substanz auftritt, die von erheblicher Entzündungsaktivität umgeben sind.

Um zu untersuchen, ob Veränderungen im Myelin und in den Nervenfasern vor dem Auftreten einer Entzündung auftreten, untersuchten die Forscher postmortales Gewebe von MS-Patienten und nicht betroffenen Kontrollpersonen, die an die Dutch Brain Bank gespendet wurden. Sie konzentrierten sich insbesondere auf den Sehnerv, der Informationen vom Auge an das Gehirn weiterleitet, und machten mithilfe eines Elektronenmikroskops detaillierte Bilder von Regionen der weißen Substanz ohne offensichtliche Läsionen.

„Um Myelin richtig untersuchen zu können, haben wir uns den Sehnerv angesehen. In diesem Bereich folgen alle Nervenfasern und ihr Myelin sehr gut der gleichen Richtung, sodass wir das Myelin gut visualisieren können“, sagte van den Bosch.

In Übereinstimmung mit früheren Erkenntnissen bestätigte das Team die Aktivierung von Mikroglia, den im Gehirn ansässigen Immunzellen und Immun-T-Zellen, in der normal erscheinenden weißen Substanz (NAWM) von MS-Patienten im Vergleich zu Kontrollgewebe.

Mikroskopische Analysen zeigten auch eine MS-bedingte Desorganisation der Ranvier-Knoten, bei denen es sich um Lücken in der Myelinscheide entlang myelinisierter Axone handelt. Unter normalen Umständen springen elektrische Signale in Nervenzellen von einem Knoten zum nächsten, sodass Zellen Signale 100-mal schneller übertragen können.

In MS-Proben war die Länge des Knotens ähnlich wie bei den Kontrollen. Allerdings waren die Paranode-Region neben dem Knoten und die juxtaparanodale Region neben dem Paranode beide verlängert und überlappten sich im MS-Gewebe ungewöhnlich.

Messungen mittels Elektronenmikroskopie zeigten ein deutlich niedrigeres g-Verhältnis in MS-Proben im Vergleich zu Kontrollen. Definiert als das Verhältnis des Innen- zum Außendurchmesser eines myelinisierten Axons, spiegelte ein niedrigeres g-Verhältnis im MS-Gewebe einen Verlust der axonalen Funktion und Integrität wider. In MS-Proben wurde auch eine geringere Myelindichte festgestellt.

„Es gibt ultrastrukturelle Myelinveränderungen bei MS, da das Myelin bei MS NAWM im Vergleich zur Kontroll-MW [weiße Substanz] weniger kompakt ist“, schrieben die Forscher.

„Bei MS wurde festgestellt, dass Myelin weniger fest um die Nervenfaser gewickelt ist“, sagte van den Bosch. „Das bedeutet, dass die Faser nicht richtig isoliert ist, was schwerwiegende Folgen hat: Das Signal kann nicht mehr so ​​schnell übertragen werden wie früher. Wir haben gesehen, dass es dort, wo Myelin weniger an der Faser befestigt war, zu einer Störung der Knoten kam.“ Ranvier kombiniert mit erhöhten T-Zellen- und aktivierten Mikroglia-Werten.“

Im Vergleich zu gesundem WM enthielten MS-Nervenfasern mehr energieerzeugende Mitochondrien, was „einen höheren axonalen Energiebedarf oder einen stagnierten mitochondrialen Transport bei MS NAWM im Vergleich zu Kontroll-MW“ impliziert, stellten die Forscher fest.

„Es gab mehr Mitochondrien“, sagte van den Bosch. „Mitochondrien sind die Energiefabriken der Zelle, daher könnte dieses Phänomen darauf hindeuten, dass mehr Energie für die Signalübertragung und die Aufrechterhaltung der Fasern benötigt wird.“

Überschüssige Mitochondrien können jedoch das Risiko von oxidativem Stress erhöhen, einer Ansammlung gewebeschädigender freier Sauerstoffradikale, die als Produkte des Zellstoffwechsels entstehen.

„Obwohl Mitochondrien im Allgemeinen gut für die Energieproduktion geeignet sind, produzieren sie auch viele Nebenprodukte, wie zum Beispiel Sauerstoffradikale“, fügte van den Bosch hinzu. „Wir vermuten, dass dies ein verstärkender Faktor für den Myelinabbau ist: Das Myelin ist bereits in einem schlechten Zustand, es entwickeln sich mehr Mitochondrien, um mehr Energie bereitzustellen, was die Bedingungen dann noch verschlimmert.“

Schließlich korrelierten Myelindefekte, einschließlich einer geringeren Myelindichte und einer höheren Mitochondrienzahl, mit Anzeichen einer Entzündung im MS-Gewebe, wie etwa der Anzahl aktivierter Mikroglia oder T-Zellen. Längere Paranoden und Juxtaparanoden sowie die prozentuale Überlappung zwischen diesen Regionen korrelierten ebenfalls mit der Aktivierung von Immunzellen.

Da jedoch unklar blieb, ob eine Entzündung die Veränderungen verursachte oder ob das Gegenteil der Fall war, „sind zukünftige Untersuchungen erforderlich, um etwaige Kausalitäten aufzuklären“, schrieb das Team.

„Unsere Daten zeigen ultrastrukturelle Veränderungen im NAWM von MS auf der Ebene von Myelin und Axon“, schlussfolgerten die Forscher. „Darüber hinaus korrelierten die Veränderungen mit chronischen Entzündungen im gesamten [Gehirn und Rückenmark]. Diese Veränderungen können zum weiteren Fortschreiten der MS beitragen.“

Laut van den Bosch „besteht der nächste Schritt darin, zu sehen, ob wir verhindern können, dass sich das Myelin so locker um Nervenenden windet.“ Zunächst wollen wir in Kulturschalen experimentieren, um zu sehen, ob wir die Umhüllung des Myelins stärker machen können. Wir werden Tests an Labortieren durchführen müssen, und schließlich werden wir in der Lage sein, den Schritt zum Menschen zu wagen.“